南京林业大学考研，南京林业大学考研分数线
导语
三氟甲基叔醇与氮杂环普遍存在于生物活性分子中，因此受到研究人员广泛的关注。尽管在过去的几十年中，已经开发出许多三氟甲基叔醇的合成方法，但对于缺电子氮杂环的羟基三氟甲基化反应至今没有被报道。由于两者电子极性的不匹配，如何将两者进行良好的组合仍存在巨大的挑战。近日，南京林业大学黄申林课题组使用电化学方法，通过直接的碳氢键活化，实现了喹啉等氮杂环与三氟甲基酮类化合物的自由基偶联，并随着钴催化剂的加入，解决了以往反应中区域选择性差的问题。相关成果在线发表于Chem. Sci.（DOI：10.1039/D2SC05198B）。
前沿科研成果
电/钴共催化的氮杂环碳氢键羟基三氟甲基化反应
三氟甲基叔醇基团与各种氮杂环作为重要的分子砌块往往在各种药物中发挥着不可替代的作用（图一 A），因此向氮杂环中引入三氟甲基叔醇基团后或许可以为新药物的研发打下化学基础，建立丰富的药物分子前体库。当前，三氟甲基叔醇分子的合成一般通过亲核试剂（如有机金属试剂或富电子芳环）与三氟甲基酮类化合物反应制得。然而，由于电子极性的不匹配，缺电子的氮杂环化合物与三氟甲基酮类化合物的偶联反应尚未被报道（图一 B、C）。在酸性条件下自由基对氮杂环的加成，即Minisci反应，为氮杂环提供了一种高效地碳氢键官能团化的方法。其反应难点在于羰基自由基自身的不稳定性，反应需要克服如过度还原，自旋中心转移(Spin-center shift)等多种可能的副反应途径，此外，喹啉环的邻/对位区域选择性反应也极具挑战（图一 D）。为解决上述难题，本工作采取极性翻转的策略，通过电促进三氟甲基羰基自由基的生成，成功的实现了各类氮杂环化合物的高度选择性的羟基三氟甲基化反应。
图一 三氟甲基酮发生羟基三氟甲基化反应
（来源：Chem. Sci.）
作者以喹啉（1a）和2,2,2-三氟苯乙酮（2a）的偶联作为模型反应开始研究，通过条件优化，最终能以76%的分离产率得到目标产物（3a）。随后，作者对底物适用性进行了研究。作者先探索了三氟甲基酮化合物的底物范围，各种官能团，包括给电子基，不同位置的卤素，吸电子基，二取代以及萘基三氟甲基酮均能顺利的得到目标产物，此外各类烷基底物，包括二氢香茅醇，铃兰醛等天然产物来源的底物均能顺利转化。同时该反应适用于具有不同取代模式的缺电子氮杂环体系，例如喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，吡啶等，能以中等至良好的产率得到区域选择性的碳氢键羟基三氟甲基化产物（图二）。
图二 底物拓展
（来源：Chem. Sci.）
最后，为了研究该反应的机理，作者进行了若干控制实验和循环伏安法的测试。作者推测反应机理如下：最初，Co(II)在阴极处的还原形成Co(I)催化剂，这有助于2a发生质子耦合电子转移过程（PCET）生成自由基A。在这个阶段，自由基A和1a可以配位到Co(II)催化剂上，形成中间体B。随后，分子内自由基加成产生C，然后失去一个质子以形成中间体D。同时，nBu 4 NBr作为支持电解质和氧化还原介质发挥双重作用。溴离子（Br – ）在阳极处的氧化可产生溴自由基（Br•）。在最后，中间体D与Br•发生氧化芳构化，随后Co(II)脱去产生目标产物3a（图三）。
图三 可能的反应机理
（来源：Chem. Sci.）
综上，黄申林课题组建立了氮杂环与三氟甲基酮的电/钴共催化实现碳氢键的羟基三氟甲基化反应途径。其具有广阔的底物范围、理想的原子经济性和优异的区域选择性，并为氮杂环的药物研发提供了一种有效的合成途径。
这一成果近期发表在Chemical Science上（DOI：10.1039/D2SC05198B），该论文作者为：Tianyu He, Chaoqiang Liang, and Shenlin Huang。上述研究工作得到了中国自然科学基金（32171724）的支持。
黄申林教授课题组简介
课题组的研究兴趣集中在通过光、电等绿色合成手段引发如氟磺酰基自由基等各类自由基，实现各类天然产物及活性分子骨架的衍生化反应（Org. Lett. 2020, 22, 6847；Angew. Chem. Int. Ed., 2021,60, 27271；Adv. Synth.Catal., 2022,364, 286；Green Chem., 2022,24, 4754；Green Chem., 2022, 24, 6849）。该策略已构建多种具有潜在生物活性的分子库，有利于开展对森林生物质资源化学利用和林草病虫害防治绿色药物研发等相关课题研究。目前课题组已经在Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition、Green Chemistry、Chemical Science等国际权威刊物上发表高质量SCI论文50余篇。
黄申林教授简介
黄申林，南京林业大学教授，博士生导师。2003年获浙江大学学士学位；2006年获浙江大学硕士学位 （导师：潘远江教授）；2011年获美国加州大学圣芭芭拉分校博士学位（导师：Bruce H. Lipshutz教授）；2012-2015年德国马普煤炭研究所从事博士后研究（导师：Benjamin List教授）。2015年6月加入南京林业大学工作，入选“江苏特聘教授”计划，主要从事森林生物质资源化学利用和林草病虫害防治绿色药物研发工作。E-mail: shuang@njfu.edu.cn
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